近日，Science China Life Sciences（《中國科學：生命科學》英文版）在線發表南京農業大學鐘翔教授、安徽醫科大學第一附屬醫院孫倍成教授、南京醫科大學沈彬教授和芝加哥大學何川教授團隊合作題為“N⁶-methyladenosine reader YTHDF3-mediated CEBPA translation maintains genomic stability and stem cell function to prevent liver injury”的最新研究性論文，首次揭示m⁶A RNA修飾閱讀蛋白YTHDF3通過促進轉錄因子CEBPA的翻譯，維持肝臟基因組穩定性及干細胞功能，從而抵御肝損傷。該發現為肝硬化、肝癌等疾病的治療提供了新方向，為保障動物肝臟健康的營養調控技術提供新思路。

肝臟是人體解毒與代謝的核心器官，全球約有10億人正遭受各種肝病困擾。在動物生產中，脂肪肝、肝破裂、肝中毒、肝壞死嚴重威脅動物健康。病毒性肝炎、酒精、藥物、重金屬等引起的肝損傷常伴隨DNA損傷與基因組失穩，最終可導致肝炎或癌變。然而，其深層機制尤其是m⁶A RNA甲基化修飾如何參與調控尚未清楚。

該研究發現，敲除Ythdf3的小鼠在四氯化碳（CCL4）誘導后，肝細胞死亡增加，肝損傷加劇。單細胞測序及流式細胞術分析顯示，損傷肝臟中免疫細胞異常增殖，而具有再生功能的間充質干細胞比例顯著下降，特別是肝臟Lgr5⁺干細胞數量銳減約50%。通過體外分離培養肝臟類器官發現，YTHDF3缺失小鼠的肝臟類器官形成能力顯著降低，干細胞標記物Lgr5⁺表達量顯著減少，證實肝臟自我修復功能嚴重受損。進一步研究發現，Ythdf3敲除小鼠的DNA損傷和基因組穩定性失衡加劇。在分子機制上，研究團隊利用MeRIP-seq、RNA-seq、RIP-seq、Ribo-seq等方法鑒定到CEBPA是YTHDF3調控的關鍵靶基因。YTHDF3直接結合CEBPA mRNA的m⁶A修飾位點，促進其翻譯為功能蛋白。CEBPA蛋白激活下游DNA修復因子PARP1和PRDX2。當YTHDF3缺失時，二者表達降低，導致DNA損傷標志物γH2AX異常積累，基因組不穩定。通過腺相關病毒（AAV8）在肝臟過表達YTHDF3，可顯著提升CEBPA蛋白水平，減緩肝損傷。

該研究從m⁶A RNA修飾—轉錄翻譯—基因組穩態—干細胞再生等多維度，首次闡明YTHDF3-CEBPA-PARP1/PRDX2通路在肝損傷中的作用，為肝病治療提供了新靶點（YTHDF3/CEBPA）。論文通訊作者鐘翔教授表示，“我們發現YTHDF3像一把‘基因組保護鎖’—它通過m⁶A修飾精確調控CEBPA的翻譯，進而維持DNA修復及基因組穩態和干細胞功能。一旦這把鎖損壞，肝臟將陷入損傷惡性循環。干預這一通路，有望阻斷肝病進展。”

南京農業大學動物科技學院鐘翔教授、安徽醫科大學第一附屬醫院孫倍成教授和南京醫科大學生殖醫學與子代健康全國重點實驗室沈彬教授為該文的共同通訊作者，南京農業大學動物科技學院梁雅旭博士生、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院胸外科于偉偉博士、南京醫科大學生殖醫學與子代健康全國重點實驗室孫海峰博士為共同第一作者。美國芝加哥大學化學系何川教授、Bryan C. Dickinson教授及其團隊成員為本研究提供了幫助。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的支持。

原文鏈接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-024-2793-x