南京中醫(yī)藥大學(xué)韓欣教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南京大學(xué)宋玉君教授、李喆教授和南京醫(yī)科大學(xué)尹志強(qiáng)教授在Acta Pharmaceutica Sinica B（中科院1區(qū), IF: 14.6）期刊上發(fā)表題為“Spatiotemporally delivery of Cas9 ribonucleoprotein/DNAzyme logic systems using near-infrared upconversion nanomachine for precise immunotherapy”的最新研究成果。

精準(zhǔn)基因療法是通過(guò)直接修改或調(diào)控致病基因，實(shí)現(xiàn)分子水平的疾病治療技術(shù)。其核心在于利用基因編輯工具（如CRISPR-Cas9）、RNAi或基因替代療法，針對(duì)特定基因突變、異常表達(dá)或功能缺陷進(jìn)行修復(fù)、沉默或替換。近年來(lái)，結(jié)合多基因協(xié)同治療、開(kāi)發(fā)新型遞送系統(tǒng)，是推動(dòng)精準(zhǔn)基因療法臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。基于此，韓欣教授課題組青年教師陳超開(kāi)展了一系列工作（Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020; Small, 2021, 2022; Nano Convergence, 2022; Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023; Chemical Engineering Journal, 2023, 2024a b, 2025a）。針對(duì)上述問(wèn)題，2022年Nature上發(fā)表的文章指出，DNAzyme能精確地對(duì)接到匹配的位置，它的催化核心切割RNA分子，所產(chǎn)生的RNA片段在細(xì)胞中迅速降解。然而，與傳統(tǒng)DNAzyme系統(tǒng)相比，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)地控制DNAzyme切割，以及實(shí)施不同層次的基因干擾極具挑戰(zhàn)。

該研究構(gòu)建了一種近紅外光激活上轉(zhuǎn)換納米核酸藥物用于遞送Cas9 RNP/DNAzyme邏輯門(mén)系統(tǒng)為腫瘤精準(zhǔn)基因療法提供了新思路。此納米藥物以錳修飾的上轉(zhuǎn)換納米顆粒為核心，通過(guò)靜電吸附搭載Cas9 RNP和DNAzyme邏輯系統(tǒng)，并在外層包裹透明質(zhì)酸提升靶向性。其核心創(chuàng)新在于巧妙設(shè)計(jì)的光控雙基因調(diào)控機(jī)制——近紅外光（980 nm）觸發(fā)下，納米核酸藥物釋放Cas9 RNP精準(zhǔn)編輯Ptpn2基因，同時(shí)利用內(nèi)源性lncRNA（HOTAIR）自組裝形成DNAzyme系統(tǒng)，特異性沉默PD-L1基因，實(shí)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)的雙重阻斷。更關(guān)鍵的是，釋放的Mn²⁺不僅能作為DNAzyme的催化輔助因子，還能激活cGAS-STING信號(hào)通路，并通過(guò)T1-MRI實(shí)現(xiàn)診療一體化。這一突破通過(guò)時(shí)空可控的基因編輯與免疫調(diào)控協(xié)同作用，為實(shí)體瘤系統(tǒng)性免疫治療提供了高效低毒的新策略。

韓欣教授課題組青年教師陳超為第一作者，韓欣教授為該論文的責(zé)任通訊作者，南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一通訊單位。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82302365、32471475）、南京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)家自然科學(xué)基金配套項(xiàng)目（XPT82302365）、長(zhǎng)三角科技創(chuàng)新共同體聯(lián)合攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（2023CSJZN060）、中藥制藥過(guò)程控制與智能制造技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新項(xiàng)目（NZYSKL240201）、江蘇省重點(diǎn)學(xué)科（生物學(xué)）、江蘇省高校自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（23KJB310015）等項(xiàng)目資助。

原文連接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525004800