近日，學(xué)校附屬無(wú)錫醫(yī)院與香港中文大學(xué)等合作，在國(guó)際耐藥權(quán)威雜志、中科院雙一區(qū)top期刊 《Drug Resistance Updates》（IF=21.7）在線(xiàn)發(fā)表題為《Targeting DNA damage response pathways in tumor drug resistance: Mechanisms, clinical implications, and future directions》的綜述研究成果。該成果深入揭示了腫瘤DDR耐藥的分子機(jī)制，探討了這些機(jī)制在當(dāng)前治療策略中的臨床意義。團(tuán)隊(duì)同時(shí)討論了克服DDR耐藥的新興方法，包括新型DDR抑制劑開(kāi)發(fā)、聯(lián)合治療策略以及基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)醫(yī)療方案。重點(diǎn)展望了未來(lái)研究方向，強(qiáng)調(diào)利用CRISPR篩選、單細(xì)胞測(cè)序和人工智能等先進(jìn)技術(shù)來(lái)發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)及治療策略。為DDR相關(guān)耐藥困局提供了理論依據(jù)，具有重要的科研與臨床意義。

    本研究系統(tǒng)梳理了DNA損傷應(yīng)答（DDR）在腫瘤耐藥形成與克服中的多重機(jī)制。研究指出，腫瘤細(xì)胞通過(guò)“修—停—躲”三類(lèi)路徑重塑對(duì)治療的適應(yīng)：一方面，HR、NHEJ、BER、NER、FA、TLS等修復(fù)通路與ATR/CHK1、ATM/CHK2檢查點(diǎn)協(xié)同，快速清除化療、放療與靶向治療誘導(dǎo)的損傷；另一方面，復(fù)制應(yīng)激緩解與細(xì)胞周期重編程為癌細(xì)胞爭(zhēng)取修復(fù)窗口。特別是在PARP抑制劑背景下，我們凝練出五大耐藥軸線(xiàn)：同源重組（HR）功能恢復(fù)、PARP1/ PARG相關(guān)改變、復(fù)制叉穩(wěn)定化、NHEJ抑制導(dǎo)致HR偏向，以及藥物外排增強(qiáng)，并在泛癌種層面映射其分子圖譜與耐藥性節(jié)點(diǎn)。

此外，本文整合了高質(zhì)量臨床試驗(yàn)與薈萃分析證據(jù)，并以表格化方式呈現(xiàn)主要DDR抑制劑（PARP、ATR、CHK1、DNA-PK、POLQ/WEE1等）的適應(yīng)癥、療效指標(biāo)與正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)；同步總結(jié)可轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物及液體活檢在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)/復(fù)轉(zhuǎn)突變中的應(yīng)用，提出“分層—監(jiān)測(cè)—適應(yīng)”閉環(huán)的精準(zhǔn)用藥框架。團(tuán)隊(duì)也強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前局限：修復(fù)網(wǎng)絡(luò)冗余導(dǎo)致單一靶點(diǎn)易被繞開(kāi)，毒性與治療指數(shù)界限窄，跨平臺(tái)HRD與NER功能測(cè)定尚未標(biāo)準(zhǔn)化。為此，文中提出了面向臨床的解決路徑：基于功能讀出與ctDNA的自適應(yīng)給藥，DDR聯(lián)合放化療的機(jī)制導(dǎo)向合作，ERCC1-XPF/REV1-Polζ/Polθ等新一代抑制劑開(kāi)發(fā)與遞送優(yōu)化，以及利用CRISPR篩選與多組學(xué)-AI模型發(fā)掘“下一代”合成致死配對(duì)?？傮w而言，本綜述從機(jī)制—證據(jù)—轉(zhuǎn)化的全鏈路出發(fā)，為DDR靶向治療在泛癌種耐藥管理中的臨床落地提供了可操作的路線(xiàn)圖。

本研究由學(xué)校附屬無(wú)錫醫(yī)院金春暉主任、香港中文大學(xué)冼彥芳助理教授、南京中醫(yī)藥大學(xué)孫東東教授等擔(dān)任通訊作者，附屬無(wú)錫醫(yī)院朱恒舟博士等作為第一作者。2024年底無(wú)錫市政府與學(xué)校簽署“府校合作協(xié)議”以來(lái)，附屬無(wú)錫醫(yī)院充分利用學(xué)校優(yōu)質(zhì)科研資源，積極發(fā)揮聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室“粘合劑”作用，實(shí)施“PI+團(tuán)隊(duì)+平臺(tái)”的有組織科研組織模式，為臨床科研骨干創(chuàng)造良好的科研環(huán)境。下一步醫(yī)院將以此為契機(jī)，持續(xù)推進(jìn)高質(zhì)量科研成果實(shí)現(xiàn)新突破。

圖文來(lái)源：附屬無(wú)錫醫(yī)院